Utilizzando l’Intelligenza Artificiale, gli scienziati hanno trovato un farmaco che potrebbe combattere le infezioni farmaco-resistenti.

Scientists found a drug to fight drug-resistant infections using Artificial Intelligence.

L’algoritmo di machine learning ha identificato un composto che uccide l’Acinetobacter baumannii, un batterio che si annida in molti contesti ospedalieri.

Utilizzando un algoritmo di intelligenza artificiale, i ricercatori del MIT e dell’Università di McMaster hanno identificato un nuovo antibiotico in grado di uccidere un tipo di batteri responsabile di molte infezioni antibiotico-resistenti.

• Un modo più efficace per addestrare le macchine per situazioni incerte del mondo reale.
• Nuovo strumento aiuta le persone a scegliere il metodo giusto per valutare i modelli di intelligenza artificiale.
• Nuovo modello offre un modo per accelerare la scoperta di nuovi farmaci.

Se sviluppato per l’uso sui pazienti, il farmaco potrebbe aiutare a combattere l’Acinetobacter baumannii, una specie di batteri spesso trovata negli ospedali e che può causare polmonite, meningite e altre gravi infezioni. Il microrganismo è anche la principale causa di infezioni tra i soldati feriti in Iraq e Afghanistan.

“L’Acinetobacter può sopravvivere sulle maniglie delle porte e sull’attrezzatura ospedaliera per lunghi periodi di tempo e può acquisire geni di resistenza agli antibiotici dal suo ambiente. Ora è molto comune trovare isolati di A. baumannii resistenti a quasi tutti gli antibiotici”, afferma Jonathan Stokes, un ex postdoc del MIT che ora è professore associato di biochimica e scienze biomediche presso l’Università di McMaster.

I ricercatori hanno identificato il nuovo farmaco da una libreria di quasi 7.000 composti potenziali utilizzando un modello di apprendimento automatico che hanno addestrato per valutare se un composto chimico inibisce la crescita di A. baumannii.

“Questo ritrovamento supporta ulteriormente la premessa che l’IA può accelerare significativamente ed espandere la nostra ricerca di nuovi antibiotici”, afferma James Collins, professore Termeer di Ingegneria Medica e Scienza presso l’IMES del MIT e il Dipartimento di Ingegneria Biologica. “Sono entusiasta che questo lavoro dimostri che possiamo usare l’IA per aiutare a combattere patogeni problematici come l’A. baumannii.”

Collins e Stokes sono gli autori senior del nuovo studio, pubblicato oggi su Nature Chemical Biology. Gli autori principali dell’articolo sono gli studenti laureati dell’Università di McMaster Gary Liu e Denise Catacutan e Khushi Rathod, laureata di recente alla McMaster.

Scoperta di farmaci

Negli ultimi decenni, molti batteri patogeni sono diventati sempre più resistenti agli antibiotici esistenti, mentre sono stati sviluppati pochi nuovi antibiotici.

Alcuni anni fa, Collins, Stokes e la professoressa del MIT Regina Barzilay (che è anche autrice del nuovo studio) hanno deciso di combattere questo problema in crescita utilizzando il machine learning, un tipo di intelligenza artificiale che può imparare a riconoscere schemi in vasti quantitativi di dati. Collins e Barzilay, che co-direggono la Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health del MIT, speravano che questo approccio potesse essere utilizzato per identificare nuovi antibiotici la cui struttura chimica fosse diversa da qualsiasi altro farmaco esistente.

Nella loro dimostrazione iniziale, i ricercatori hanno addestrato un algoritmo di machine learning per identificare le strutture chimiche che potrebbero inibire la crescita di E. coli. In uno screening di oltre 100 milioni di composti, quell’algoritmo ha restituito una molecola che i ricercatori hanno chiamato halicin, dal nome del sistema di intelligenza artificiale fittizio di “2001: Odissea nello spazio”. Questa molecola, hanno dimostrato, poteva uccidere non solo E. coli, ma anche diverse altre specie batteriche resistenti al trattamento.

“Dopo quell’articolo, quando abbiamo dimostrato che questi approcci di machine learning possono funzionare bene per compiti complessi di scoperta di antibiotici, abbiamo rivolto la nostra attenzione a quello che considero il nemico pubblico numero uno per le infezioni batteriche multidrug-resistant, ovvero l’Acinetobacter”, afferma Stokes.

Per ottenere dati di formazione per il loro modello computazionale, i ricercatori hanno esposto A. baumannii coltivato in una provetta di laboratorio a circa 7.500 diversi composti chimici per vedere quali potessero inibire la crescita del microrganismo. Quindi hanno inserito la struttura di ogni molecola nel modello e gli hanno detto se ogni struttura potesse inibire o meno la crescita batterica. Ciò ha permesso all’algoritmo di apprendere le caratteristiche chimiche associate all’inibizione della crescita.

Dopo l’addestramento del modello, i ricercatori lo hanno utilizzato per analizzare un insieme di 6.680 composti che non aveva mai visto prima, provenienti dal Drug Repurposing Hub del Broad Institute. Questa analisi, che ha richiesto meno di due ore, ha restituito diverse centinaia di hit principali. Di questi, i ricercatori ne hanno scelti 240 da testare sperimentalmente in laboratorio, concentrandosi sui composti con strutture diverse da quelle degli antibiotici esistenti o delle molecole dei dati di formazione.

Questi test hanno prodotto nove antibiotici, tra cui uno molto potente. Questo composto, originariamente esplorato come potenziale farmaco per il diabete, si è rivelato estremamente efficace nell’uccidere A. baumannii, ma non ha avuto alcun effetto su altre specie di batteri, tra cui Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus ed Enterobacteriaceae carbapenem-resistenti.

Questa capacità di uccidere in modo “a spettro ristretto” è una caratteristica desiderabile per gli antibiotici, poiché minimizza il rischio che i batteri sviluppino rapidamente resistenza al farmaco. Un altro vantaggio è che il farmaco probabilmente risparmierà i batteri benefici che vivono nell’intestino umano e aiutano a sopprimere le infezioni opportuniste come il Clostridium difficile.

“Gli antibiotici spesso devono essere somministrati a livello sistemico, e l’ultima cosa che si vuole fare è causare una significativa disbiosi e aprire questi pazienti già malati a infezioni secondarie”, afferma Stokes.

Un nuovo meccanismo

In studi su topi, i ricercatori hanno dimostrato che il farmaco, che hanno chiamato abaucin, potrebbe trattare infezioni delle ferite causate da A. baumannii. Hanno anche dimostrato, in test di laboratorio, che funziona contro una varietà di ceppi di A. baumannii resistenti ai farmaci isolati dai pazienti umani.

Ulteriori esperimenti hanno rivelato che il farmaco uccide le cellule interferendo con un processo noto come traffico di lipoproteine, che le cellule utilizzano per trasportare le proteine dall’interno della cellula all’involucro cellulare. In particolare, il farmaco sembra inibire LolE, una proteina coinvolta in questo processo.

Tutti i batteri Gram-negativi esprimono questo enzima, quindi i ricercatori sono rimasti sorpresi nel constatare che abaucin è così selettivo nel mirare ad A. baumannii. Ipotizzano che piccole differenze in come A. baumannii esegue questo compito possano giustificare la selettività del farmaco.

“Non abbiamo ancora definito l’acquisizione dei dati sperimentali, ma pensiamo che sia perché A. baumannii esegue il traffico di lipoproteine un po’ diversamente rispetto ad altre specie Gram-negative. Crediamo che sia per questo che stiamo ottenendo questa attività a spettro ristretto”, afferma Stokes.

Il laboratorio di Stokes sta ora collaborando con altri ricercatori presso McMaster per ottimizzare le proprietà medicinali del composto, sperando di svilupparlo per un uso eventualmente nei pazienti.

I ricercatori pianificano inoltre di utilizzare il loro approccio di modellizzazione per identificare potenziali antibiotici per altri tipi di infezioni resistenti ai farmaci, comprese quelle causate da Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa.

La ricerca è stata finanziata dal David Braley Center for Antibiotic Discovery, dalla Weston Family Foundation, dall’Audacious Project, dal C3.ai Digital Transformation Institute, dal Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health, dal programma DTRA Discovery of Medical Countermeasures Against New and Emerging Threats, dal programma DARPA Accelerated Molecular Discovery, dai Canadian Institutes of Health Research, da Genome Canada, dalla Faculty of Health Sciences dell’Università McMaster, dalla Boris Family, da una borsa di studio Marshall e dal programma Department of Energy Biological and Environmental Research.