Rivoluzionare la scoperta dei farmaci il modello di apprendimento automatico identifica potenziali composti anti-invecchiamento e apre la strada per il futuro trattamento delle malattie complesse.

A machine learning model revolutionizes drug discovery by identifying potential anti-aging compounds, paving the way for future treatment of complex diseases.

L’invecchiamento e altre malattie, come il cancro, il diabete di tipo 2, l’osteoartrite e l’infezione virale, coinvolgono tutte la senescenza cellulare come risposta allo stress. La rimozione mirata delle cellule senescenti sta guadagnando popolarità, anche se pochi senolitici sono noti poiché i loro bersagli molecolari devono essere meglio compresi. Qui, gli scienziati descrivono la scoperta di tre senolitici con algoritmi di apprendimento automatico relativamente economici che sono stati educati interamente su dati precedentemente pubblicati. In linee cellulari umane che subiscono diversi tipi di senescenza, hanno confermato l’azione senolitica di ginkgetin, periplocina e oleandrina utilizzando lo screening computazionale di molteplici librerie chimiche. I composti sono efficaci tanto quanto i test ben consolidati, dimostrando che l’oleandrina è più efficace degli standard attuali contro il suo bersaglio. Il metodo ha ridotto le spese di screening dei farmaci di diverse centinaia di volte, dimostrando che l’IA può sfruttare al meglio dati di screening di farmaci limitati e variati. Ciò apre la porta a nuovi metodi basati sui dati per le prime fasi della scoperta dei farmaci.

Sebbene i senolitici abbiano dimostrato un considerevole potenziale nel alleviare i sintomi di numerose malattie nei topi, la loro eliminazione è stata anche associata a diversi risultati negativi, tra cui l’impairment di processi come la guarigione delle ferite e la funzione epatica. Nonostante i risultati promettenti, solo due farmaci hanno dimostrato efficacia negli studi clinici per la loro azione senolitica.

Sono stati sviluppati in passato alcuni buoni test, tuttavia sono generalmente dannosi per le cellule sane. Ora, ricercatori dell’Università di Edimburgo in Scozia hanno sviluppato un nuovo approccio per identificare composti chimici che possono rimuovere queste cellule difettose senza danneggiare quelle sane.

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Hanno costruito un modello di apprendimento automatico per identificare composti con proprietà senolitiche e l’hanno insegnato a farlo. Sono stati combinati composti da due librerie chimiche esistenti, che includono una vasta gamma di composti approvati dalla FDA o in fase clinica, con i dati utilizzati per addestrare il modello provenienti da varie fonti, come articoli accademici e brevetti commerciali. Per evitare di influenzare il sistema di apprendimento automatico, il dataset include 2.523 sostanze con caratteristiche sia senolitiche che non senolitiche. Dopo aver applicato l’algoritmo a un database di oltre 4.000 composti, sono stati trovati 21 candidati promettenti.

Tre composti, ginkgetin, periplocin e oleandrina, sono stati dimostrati durante i test di eliminare le cellule senescenti senza influire sulle cellule sane, rendendoli buoni candidati. I risultati hanno mostrato che l’oleandrina era la più efficace dei tre. Tutti e tre sono componenti comuni di rimedi erboristici.

La pianta dell’oleandro (Nerium oleander) è la fonte di oleandrina, una sostanza con effetti comparabili al farmaco cardiaco digossina, che viene utilizzato per trattare l’insufficienza cardiaca e alcune aritmie cardiache (aritmie). Sono stati osservati effetti anticancro, anti-infiammatori, anti-HIV, antibatterici e antiossidanti nell’oleandrina. La finestra terapeutica per l’oleandrina negli esseri umani è ridotta, poiché è altamente tossica oltre i livelli terapeutici. Pertanto, venderla o utilizzarla come additivo alimentare o farmaceutico è illegale.

Come l’oleandrina, il ginkgetin ha dimostrato di avere effetti benefici contro il cancro, l’infiammazione, i microrganismi e il sistema nervoso sotto forma di caratteristiche antiossidanti e neuroprotettive. L’albero di Ginkgo (Ginkgo biloba) è la specie di albero vivente più antica, e le sue foglie e i suoi semi sono stati utilizzati per la medicina erboristica in Cina per migliaia di anni. Questo albero è la fonte di ginkgetin. Le foglie secche dell’albero vengono utilizzate per creare un estratto di Ginkgo biloba che viene venduto senza prescrizione medica. È un integratore erboristico di successo negli Stati Uniti e in Europa.

Secondo gli autori dello studio, i loro risultati dimostrano che i composti sono efficaci tanto quanto, se non di più degli senolitici identificati in precedenza. Affermano che il loro approccio basato sull’apprendimento automatico è stato così efficace da ridurre del numero di composti da esaminare di oltre 200 volte.

Il team ritiene che la loro strategia basata sull’IA rappresenti un grande passo avanti nella scoperta di trattamenti efficaci per malattie gravi. Diverse caratteristiche innovative in questa tecnica la distinguono dall’uso standard dell’IA nell’industria farmaceutica.

• In primo luogo, non richiede ulteriori fondi da spendere per la caratterizzazione sperimentale in-house dei composti di addestramento poiché utilizza solo dati pubblicati per l’addestramento del modello.
• In secondo luogo, la senolisi è una proprietà molecolare rara e ci sono pochi senolitici segnalati in letteratura, pertanto i modelli di apprendimento automatico sono stati addestrati su un dataset molto più piccolo di quanto sia tipicamente considerato nel campo. L’efficacia del metodo indica che l’apprendimento automatico può sfruttare al meglio i dati della letteratura, anche se tali materiali sono spesso più diversi e limitati in ambito di quanto ci si potrebbe aspettare.
• In terzo luogo, sono stati utilizzati indicatori fenotipici dell’attività farmacologica nell’addestramento del modello privo di target. Molte condizioni impongono un significativo onere economico e sociale per le quali sono noti pochi o nessun bersaglio; per queste condizioni, la scoperta di farmaci fenotipici presenta un’opportunità per ampliare il numero di punti di partenza chimici che possono essere avanzati attraverso la pipeline di scoperta.