Gemelli Digitali Biomedici

Gemelli Digitali Biomedici

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Da oltre un decennio, lo scienziato computazionale Juan R. Perilla dell’Università del Delaware ha lavorato per ricostruire digitalmente una struttura molto particolare del virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Perilla e i suoi colleghi si sono proposti di creare un modello digitale attivo tridimensionale della capsula del virus, o capside, che i ricercatori potessero studiare e esplorare come se stessero lavorando con una particella reale. La potenza di elaborazione richiesta per costruire la simulazione è stata significativa, secondo Perilla, perché il modello doveva tenere traccia di come un cambiamento in una determinata area avrebbe influenzato le interazioni di tutti i due milioni di atomi nella particella.

Perilla e il suo gruppo sono riusciti a costruire il modello e a dimostrare vari modi per testare la simulazione al fine di garantire che si comporti come nel mondo reale. “Puoi effettivamente interrogare la particella simulata, spingendo e tirando la capsula come se stessi testando il sistema fisico reale”, dice Perilla. “Ti dimentichi che si tratta di una copia digitale che è stata convalidata fisicamente.”

Il lavoro ha portato almeno a una scoperta clinicamente utile, rivelando che la capsula del virus non è rigida come i ricercatori credevano in precedenza, ma può effettivamente essere deformata, permettendo alla particella virale di passare attraverso spazi più piccoli del previsto. In senso più ampio, la ricerca di Perilla riflette l’interesse crescente e i progressi verso la progettazione di “gemelli digitali” biomedici, modelli simulati di fenomeni biologici e sistemi a diverse scale, dalle particelle virali alle malattie, agli organi e persino alle persone intere.

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Il concetto di digital twin ha guadagnato inizialmente popolarità nell’industria e, sebbene le potenziali applicazioni si siano ampliate, l’idea di base rimane la stessa. In generale, un digital twin funzionante è composto da tre elementi, secondo il biologo computazionale e ricercatore di complessità James Glazier dell’Università di Indiana Bloomington. Vi è un flusso di dati quasi in tempo reale che riporta lo stato in evoluzione dell’entità biologica originale, della macchina o della parte; un modello simulato o una rappresentazione dell’evoluzione temporale dell’originale; e quello che Glazier chiama un comparatore, o un modo di confrontare un risultato previsto con il risultato osservato.

Nell’industria manifatturiera, gli ingegneri costruiscono un modello simulato di un motore di aeromobile, basato sulle sue precise specifiche di progettazione, che funziona come la versione reale. Poi dotano i motori operativi reali di sensori che misurano diverse variabili in tempo reale. Mentre il motore dotato di sensori funziona, i dati osservati vengono confrontati con le previsioni del modello simulato per monitorare se l’originale funziona correttamente. “Se c’è una divergenza tra la previsione e il valore osservato, ciò può indicare un problema con un motore, quindi lo si rimuove dal servizio prima che si verifichi un guasto”, spiega Glazier.

General Electric e altre aziende hanno utilizzato con successo i digital twin per garantire il funzionamento sicuro ed efficiente di una vasta gamma di parti e prodotti. Oggi, i ricercatori stanno costruendo digital twin di foreste, magazzini, città e persino pianeti. Applicare questi sistemi alla biologia e modellare il funzionamento degli organi o addirittura di interi individui è un compito molto più difficile ma che sta attirando l’attenzione. Le Accademie Nazionali delle Scienze, dell’Ingegneria e della Medicina hanno di recente istituito un comitato per delineare le principali esigenze di ricerca e le direzioni potenziali per il campo emergente.

Passare dall’industria alla biomedicina non è un piccolo salto, secondo gli esperti. “La differenza è che sai come funziona quel motore”, osserva il biologo computazionale e chirurgo praticante Gary An dell’Università del Vermont. “Hai una precisa comprensione meccanica di come quel sistema si comporta. La sfida con la biologia è che c’è una continua incertezza epistemica riguardo a quanto corrette siano le nostre specifiche”.

I sistemi biologici non seguono uno schema di un rigoroso documento di progettazione o di un insieme di piani. “La biologia riguarda le interazioni, la dinamica, l’auto-organizzazione e le proprietà emergenti”, aggiunge Glazier. “E quindi conoscere solo l’elenco delle parti e gli istanti statici dello stato non ti dirà cosa succederà dopo”.

Figura. Modello a maglie di HIV.

Tuttavia, i potenziali benefici dei digital twin biomedici sono enormi. Se i medici avessero accesso a un realistico digital twin di un paziente ospedaliero, invece di prescrivere un trattamento e aspettare settimane o mesi per vedere come funziona, potrebbero accorciare il ciclo di feedback, misurando costantemente l’impatto osservato rispetto agli obiettivi previsti. Questa reattività sarebbe estremamente utile nella lotta contro condizioni a insorgenza rapida come la sepsi, la cascata di reazioni a un’infezione che uccide almeno 375.000 adulti americani ogni anno.

Reinhard Laubenbacher, direttore del Laboratorio di Medicina Sistemica dell’Università della Florida, le cui iniziative per costruire un digital twin del sistema immunitario umano sono state presentate in un precedente articolo di Communications ( https://bit.ly/40EOqNf ), sta lavorando per costruire un modello simulato di polmonite. Oggi, i pazienti con grave polmonite vengono trattati nell’unità di terapia intensiva di un ospedale. Gli algoritmi di apprendimento automatico possono prevedere, con estrema precisione, se quei pazienti sopravviveranno a quell’infezione. Ciò che gli algoritmi non forniscono sono interventi possibili che potrebbero aumentare le possibilità di sopravvivenza del paziente. Questo è compito del medico, naturalmente, ma un digital twin potrebbe aiutare il medico in questo sforzo.

Laubenbacher e i suoi colleghi sperano di costruire simulazioni che modellino la risposta immunitaria del paziente all’infezione che ha portato alla polmonite. Ciò consentirebbe ai medici di valutare rapidamente diversi trattamenti in simulazione e, idealmente, li aiuterebbe a scegliere uno con la più alta probabilità di migliorare la valutazione del rischio del paziente. Il twin potrebbe integrare le capacità del medico.

La complessità del modello e l’hardware necessario per eseguirlo presentano sfide significative. Perilla ha avuto bisogno di supercomputer per creare la sua rappresentazione digitale del capside dell’HIV. Se i medici dovessero operare un digital twin in tempo reale, probabilmente non riuscirebbero a eseguire modelli complessi a più scale, ma dovranno invece fare affidamento su versioni più semplici e astratte che richiedono meno potenza di calcolo. I ricercatori dovrebbero costruire modelli che possano funzionare su un tablet portatile e fare comunque previsioni accurate, un compito tutt’altro che facile.

Varianti modificate dei digital twin vengono attualmente utilizzate come strumenti di supporto decisionale per i pazienti cardiaci. L’azienda Heartflow ha sviluppato una tecnologia che utilizza una tomografia computerizzata (TC) del cuore di un individuo, insieme alla dinamica dei fluidi computazionale (CFD), per costruire una rappresentazione tridimensionale del cuore che simula il flusso sanguigno attraverso le arterie. Questo digital twin è più una fotografia che un modello vivente in continuo aggiornamento, ma può evidenziare potenziali problemi nel flusso sanguigno. Se è necessario un bypass chirurgico, il chirurgo può quindi testare diverse posizioni del vaso sanguigno da impiantare chirurgicamente e vedere come ciascuna influenza il flusso sanguigno nella simulazione CFD. Laubenbacher fa notare che questo non corrisponde esattamente al paradigma del digital twin, poiché il modello del cuore del paziente non si evolve in risposta a dati in tempo reale, ma è una simulazione del mondo reale che sta migliorando i risultati oggi.

“La sfida con la biologia è che c’è una perpetua incertezza epistemica riguardo a quanto corrette siano le nostre specifiche.”

Allo stesso modo, il modello altamente avanzato e realistico di Perilla potrebbe non essere tecnicamente classificato come un gemello digitale, poiché non si aggiorna in base ai dati in tempo reale raccolti dalla fonte, ma i suoi primi lavori che mostrano le inaspettate proprietà dei capsidi nella simulazione hanno avuto un impatto significativo, ispirando una nuova forma di trattamento farmacologico.

“Dieci anni fa, era ancora più difficile convincere le persone che queste simulazioni ne valevano la pena,” ricorda Perilla. “Abbiamo nuotato controcorrente per molto tempo. Ma ora è gratificante vedere che i sistemi su cui abbiamo lavorato hanno una vera possibilità di migliorare la qualità della vita in queste comunità.”

Come parte di una riunione per raccogliere informazioni per informare la sua nuova iniziativa, le Accademie Nazionali hanno convocato un’ampia gamma di esperti sui gemelli biomedici, tra cui Perilla, Laubenbacher, Glazier, An e altri, per delineare le esigenze e le opportunità future, comprese le variazioni dei gemelli digitali che potrebbero essere utili, i dati richiesti e gli strumenti necessari per raccogliere questi dati e utilizzarli per informare la simulazione. Alcune di queste tecnologie esistono già oggi, secondo Laubenbacher, mentre altre no; si aspetta che gli sforzi e l’attenzione delle Accademie Nazionali aiuteranno a definire lo sviluppo.

Il suo lavoro sulla polmonite, ad esempio, trarrebbe vantaggio dalla tecnologia che consente ai medici di raccogliere dati dettagliati su ciò che sta accadendo all’interno dei polmoni di un paziente. “È necessario essere in grado di ottenere misurazioni da quel paziente che potresti non ottenere con un prelievo di sangue, ad esempio, e devono essere in gran parte non invasive perché i pazienti sono estremamente malati,” spiega Laubenbacher.

Perilla è entusiasta degli aspetti tecnologici di questa sfida e della possibilità di costruire gemelli digitali in tempo reale che si aggiornano costantemente di sistemi precedentemente irraggiungibili. “Le scale più grandi hanno avuto l’opportunità di progredire più rapidamente rispetto alle scale più piccole, ma certamente crea una prospettiva aspirazionale per il lavoro,” dice Perilla. “Sarebbe davvero bello costruire modelli che possano ricevere feedback in tempo reale. Sviluppare nuove tecnologie per essere in grado di catturare il comportamento dei sistemi in modo automatizzato sarà il futuro del campo.”

“Sviluppare nuove tecnologie per essere in grado di catturare il comportamento dei sistemi in modo automatizzato sarà il futuro del campo.”

Nonostante l’entità del compito e la lista delle tecnologie da sviluppare, i ricercatori credono che si possano compiere progressi significativi nella costruzione di più di queste utili simulazioni biomediche nei prossimi anni. “C’è un senso di eccitazione, non che oggi possiamo fornire gli ultimi gemelli digitali medici,” dice Glazier, “ma che possiamo farlo accadere, e non in 20 o anche 10 anni, ma in cinque anni.”

Ulteriori Letture

Bryer, A., Rey, J., e Perilla, J. Performance efficient macromolecular mechanics via sub-nanometer shape based coarse graining, Nature Communications 14, 2023.

Laubenbacher, R., Sluka, J., e Glazier, J. Using digital twins in viral infection, Science , Vol. 371, No. 6534, 12 Mar 2021.

Laubenbacher, R. et al. Building digital twins of the human immune system: toward a roadmap, npj Digital Medicine 5, 64 (2022).

Jones, D. et al. Characterising the Digital Twin: A systematic literature review, CIRP Journal of Manufacturing Science and Technology , Volume 29, Part A, 2020.

Boulous, K. e Zhang, P. Digital Twins: From Personalised Medicine to Precision Public Health, Journal of Personalized Medicine , 11, 745, 2021.

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Autore

Gregory Mone è il co-autore, insieme a Daniela Rus, del prossimo libro The Heart and the Chip.

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